“A lo largo de los siglos, el paciente de esta enfermedad fue sometido a casi todas las formas imaginables de experimentación. Los campos y los bosques, la botica y el templo, se saquearon en busca de algún medio exitoso de alivio de este mal incurable”. William Bainbridge.
“La búsqueda de una manera de erradicar este azote ha quedado librada a un escarceo fortuito y una investigación carente de coordinación”. The Washington Post, 1946.
En los últimos 50 años del siglo XX y en los primeros del siglo XXI, esta enfermedad que era inexorablemente mortal ha pasado de ser curada en cerca del 90% de los pacientes. No obstante, todavía hay problemas por solucionar como es el mal pronóstico de los enfermos que recaen y también que hay un importante número de países en vías de desarrollo en los que los tratamientos actuales no son accesibles.
El conocimiento en la biología de las leucemias se ha incrementado desde las descripciones clínicas hasta la citomorfología y la histoquímica a la biología molecular. En estos últimos años, hemos asistido a un espectacular avance de los estudios genéticos y moleculares y de los conocimientos iniciales basados en el cariotipo hemos pasado a estudios de secuenciación genómica.
El moderno tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, comienza en el reconocimiento de que el ácido fólico y la vitamina B12 tienen un papel crucial en la hematopoyesis.
Unos años más tarde Sidney Farber en la Universidad de Harvard comenzó a tratar unos niños con distintas enfermedades malignas de la sangre con ácido fólico y análogos del mismo. El resultado fue devastador y en la médula ósea de la gran mayoría ellos, pudo verse como se producía un incremento de la aceleración del proceso leucémico. Sin embargo, este hecho le llevó a la hipótesis de que quizás entonces los antifólicos podrían suprimir el crecimiento de las células leucémicas. Yellapragada Subbarao de los Laboratorios Lederle desarrolló un método para sintetizar ácido fólico y sus antagoistas entre ellas la aminoptesina. Con este fármaco Sidney Farber y Louis Diamond obtienen los primeros resultados de éxito en esta enfermedad en 16 niños con LLA y sus resultados fueron publicados en New England Journal of Medicine en 1946. Desde entonces, los avances empiezan a ser prometedores, el efecto antilinfocítico de los corticoesteroides adrenales era evidenciado primero en ratones y luego en humanos. La prednisona reemplaza a las hormonas adrenocorticotrópicas y la 6-mercaptopurina se sintetiza por Gertrude Elion (Premio Nobel en 1988) y George Hitchings.
Durante la década de los cincuenta, tres drogas aparecían con antividad antileucémica, metotrexate, prednisona y 6-mercaptopurina.
En 1962, la vincristina alcaloide de la vinca, demuestra su actividad y estimulados por los trabajos de Skipper y Goldin usando tratamiento con múltiples agentes en leucemias de ratones, así como experiencias similares en la Enfermedad de Hodgkin y la tuberculosis, donde también se comienza a utilizar terapias multiagente. Se empezaron a conseguir remisiones con vincristina y prednisona, seguido de cursos cortos de ciclofosfamida, 6-mercaptopurina o metotrexate.
Unos años más tarde, se demostró la utilidad de la L-Asparraginasa, sin embargo aunque el índice de remisiones era aceptable, el número de supervivientes aún era bajo durante la década de los sesenta.
El análisis de este bajo índice de supervivencia según Donald Pinkel en 1966 era:
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La resistencia primaria de los pacientes a alcanzar la remisión, utilizando un régimen de una sola droga;
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La recaída en el sistema nervioso central en muchos de los pacientes que adquieren la remisión inicial en la médula ósea;
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La toxicidad de las drogas utilizadas en especial la pancitopenia y la inmunosupresión;
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En muchos pediatras aún prevalecía la ídea que la enfermedad era incurable.
Estas reflexiones llevan a consolidar una estrategia con cuatro componentes denominada terapia de inducción para la remisión, tratamiento profiláctico del SNC con radioterapia holocraneal, terapia postinducción y tratamiento de mantenimiento.
En 1967 la utilización de irradiación cráneoespinal a dosis de 24 Gy permite evidenciar curaciones de pacientes y este hecho determina que se aumente la supervivencia.
Durante estos años, se comenzaron a desarrollar diferentes estrategias del tratamiento de intensificacion post-inducción como son:
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Metotrexate a altas dosis;
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Regímenes intensivos de L-Asparraginasa y
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Los tratamientos de reinducción de los protocolos BFM.
Es a partir de la segunda parte de la década de los setenta, cuando se comienza a utilizar la denominada terapia asignada al riego propugnada por los grupos BFM. Inicialmente asignada por parámetros clínico-biológicos como número de leucocitos, edad de los pacientes, inmunofenotipo B o T, presencia o ausencia de enfermedad extramedular, para pasar en los últimos años a estudios de cariotipo, del índice de DNA y del estudio de diferentes genotípicas (TEL-AML-1, gen MLL, BCR-ABL) y sobre todo el estudio de la respuesta precoz al tratamiento, medido por el número de leucocitos a los 8 días o citométrica y/o PCR cuantitativa al día +15 y al finalizar el período de inducción para la remisión.
Durante la primera década del siglo XXI se puso de manifiesto la capital importancia de los estudios de la enfermedad mínima residual (EMR), habiéndose estandarizado los valores y los puntos de corte, al final de la inducción y consolidación. A día de hoy, sabemos además cuáles son las indicaciones que determinan que un niño tenga que ser sometido a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).
Especial relevancia durante estos últimos años ha cobrado la denominada terapia de soporte. En la actualidad, muchos pacientes pueden ser curados, pero la atención a los síntomas sigue siendo crucial para la curación, así como para minimizar el distress familiar.
Así la mejora en el tratamiento transfusional, en el síndrome de lisis tumoral, en la neutropia febril, en la infección viral, han sido imprescindibles para aumentar la supervivencia.
Pocas son las drogas que se han incluido en los protocolos de primera línea en estos años, solo los inhibidores de las tirosin-quinasas que combinados con la quimioterapia es el tratamiento de elección para la LLA Philadelphia positiva.
La curación de los niños es ahora la rutina, pero no universal, sucede solo en los países económicamente privilegiados. Con estas altas tasas de curación, es fundamental el lema “no solo hay que curar, es imprescindible hacerlo con las menores secuelas posibles”, por esta razón ha cobrado especial relevancia, la evaluación de efectos sobre el metabolismo mineral y sobre la funcón cognoscitiva.
Por último, es necesario conseguir los mejores resultados en los pacientes que recaen y así la utilización de anticuerpos monoclonales como blinatumomab, inotuzumab y sobre todos los procedimientos basados en CAR-T cells tienen probablemente un importante lugar.